本发明涉及一种制备包含酒石酸的组合物的方法,其中55~90重量%酒石酸为内消旋酒石酸,包括如下步骤:(i)制备含水混合物,其包含35~65重量%的L-酒石酸二碱金属盐,D-酒石酸二碱金属盐,L-酒石酸、D-酒石酸以及任选的内消旋酒石酸的二碱金属盐的混合物和2~15重量%的碱金属氢氧化物或碱性金属氢氧化物,以及(ii)将该含水混合物搅拌并加热至介于100°C与其沸点之间的温度,直至55~90重量%的酒石酸已转化成内消旋酒石酸。
1.一种制备包含酒石酸的组合物的方法,其中55~90重量%的酒石酸为内消旋酒石酸,包括如下步骤:(i)制备含水混合物,其包含35~65重量%的L-酒石酸二碱金属盐,D-酒石酸二碱金属盐,L-酒石酸、D-酒石酸以及任选的内消旋酒石酸的二碱金属盐的混合物和2~15重量%的碱金属氢氧化物,以及(ii)将该含水混合物搅拌并加热至介于100°C与其沸点之间的温度,直至55~90重量%酒石酸已转化成内消旋酒石酸。
2.如权利要求1的方法,其包括步骤(iii),其中使含水混合物冷却。
3.如权利要求1的方法,其中酒石酸盐中的碱金属包括钠,且其中碱金属氢氧化物包括氢氧化钠。
4.如权利要求2的方法,其中酒石酸盐中的碱金属包括钠,且其中碱金属氢氧化物包括氢氧化钠。
5.如权利要求1的方法,其中在步骤(i)中采用L-酒石酸二钠盐。
6.如权利要求2的方法,其中在步骤(i)中采用L-酒石酸二钠盐。
7.如权利要求3的方法,其中在步骤(i)中采用L-酒石酸二钠盐。
8.如权利要求4的方法,其中在步骤(i)中采用L-酒石酸二钠盐。
9.如权利要求1-8中任一项的方法,其中该方法在大气压下进行。
10.如权利要求1-8中任一项的方法,其中含水混合物在步骤(ii)中搅拌并加热3~200小时。
11.如权利要求1-8中任一项的方法,其中在步骤(i)中制得的含水混合物包含40~60重量%的L-酒石酸二碱金属盐,D-酒石酸二碱金属盐,L-酒石酸、D-酒石酸及任选的内消旋酒石酸的二碱金属盐的混合物。
12.如权利要求1-8中任一项的方法,其中在步骤(i)中制得的含水混合物包含4~10重量%的碱金属氢氧化物。
13.如权利要求1-8中任一项的方法,其中60~80重量%的酒石酸为内消旋酒石酸。
14.可由权利要求1~13中任一项的方法获得的包含酒石酸的组合物在制备用于氯化钠组合物或氯化钾组合物的抗结块添加剂中的用途,其中55~90重量%酒石酸为内消旋酒石酸。
15.如权利要求14的用途,其中抗结块添加剂为酒石酸的铁络合物,其中55~90重量%所述酒石酸为内消旋酒石酸。
16.如权利要求14或15的用途,其中该抗结块添加剂为酒石酸的铁络合物,其中60~80重量%所述酒石酸为内消旋酒石酸。本发明涉及制备包含酒石酸的组合物的方法,其中55~90重量%的所述酒石酸为内消旋异构体。此外,本发明涉及该组合物在制备用于氯化钠或氯化钾的抗结块添加剂中的用途。当暴露于湿气中时,特别是在长期贮存过程中,氯化钠易形成大的聚结物。这些硬化的物质通常称为结块。经常在盐中添加抗结块剂以防止形成结块。近年来,在研发廉价且环境安全,并且以少量即有效的改良抗结块盐试剂方面付出了许多努力。发现包含内消旋酒石酸的酒石酸混合物的铁络合物是氯化钠的有效抗结块添加剂。特别优选其中55~90重量%、更优选60~80重量%为内消旋酒石酸的酒石酸混合物的铁络合物的抗结块添加剂。存在若干种获得纯内消旋酒石酸的立体选择性合成路径。然而,这些方法在经济上不具有吸引力或会形成不期望的副产物。例如,已发现,在不采用任何金属盐的情况下,用浓H₂O₂将富马酸环氧化,然后水解仅形成酒石酸的内消旋异构体。然而,相对苛刻的工艺条件、低转化率及副产物的形成令该路径并非极具吸引力。此外,已发现,马来酸在KMnO₄存在下可转化成内消旋酒石酸。该路径的主要缺点为需要消耗化学计量的KMnO₄,且必需将内消旋酒石酸从内消旋酒石酸锰盐中分离,因为作为氯化钠的抗结块添加剂应用必须基本上不含Mn。按照相同路线,可使用作为催化剂或氧化剂的Mn/胺络合物以及任选的H₂O₂将马来酸转化成内消旋酒石酸,但该路径具有类似的产物纯化问题。WO00/59829的实施例公开了一种制备包含内消旋酒石酸的酒石酸混合物的方法。其提及可通过在高于100°C的温度下,用浓NaOH处理天然或合成酒石酸(CAS登记号分别为87-69-4和147-71-7)溶液而制得该物质。随后使部份L-、D-、和/或DL-酒石酸转化成所需的内消旋酒石酸(CAS登记号147-73-9)。然而,发现按照该程序仅可制备内消旋异构体至多为酒石酸的50重量%的酒石酸混合物。然而,迄今为止,不存在制备包含高于50重量%内消旋酒石酸的酒石酸混合物的简便且经济上具有吸引力的方法。本发明的目的是提供一种制备包含其中55~90重量%,优选60~80重量%为内消旋酒石酸的酒石酸组合物的具有经济吸引力的方法,且该方法不具有形成不期望副产物的缺点。该目的通过以下制备方法实现。所述方法包括如下步骤:(i)制备含水混合物,其包含35~65重量%,优选40~60重量%的L-酒石酸二碱金属盐,D-酒石酸二碱金属盐,L-酒石酸、D-酒石酸及任选的内消旋酒石酸的二碱金属盐的混合物,以及2~15重量%,优选4~10重量%的碱金属氢氧化物或碱性金属氢氧化物,及(ii)搅拌并加热该含水混合物至100°C至其沸点之间的温度,直至55~90重量%的酒石酸,优选60~80重量%的酒石酸已转化成内消旋酒石酸。优选随后将该含水混合物冷却,优选冷却至90°C或更低的温度,更优选冷却至70°C或更低的温度,或例如冷却至室温,以获得包含其中55~90重量%为内消旋酒石酸的酒石酸混合物的含水浆料。除了在操作实施例中之外,或除非另外指出,否则说明书及权利要求书中所用的表示成份、反应条件等量的所有数值都应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。已发现利用该方法,自该方法开始(即在步骤(i)中或在步骤(ii)中),就已超过了内消旋酒石酸的溶解度极限,这导致内消旋酒石酸从反应混合物中沉淀。因此,如本说明书通篇所用的术语“含水混合物”用于指代澄清水溶液,也指代水基浆液。在本发明方法中用作起始物料的酒石酸二碱金属盐的碱金属优选包括钠。该方法中所用的碱金属氢氧化物或碱性金属氢氧化物优选包括氢氧化钠。L(+)-酒石酸二钠盐(也称为L-酒石酸二钠盐)是市售的,例如购自Sigma-Aldrich(CAS号6106-24-7)。应注意也可使用L(+)-酒石酸(例如购自Sigma-Aldrich,CAS号87-69-4)并通过添加额外的NaOH原位制备L(+)-酒石酸二钠盐以代替使用L(+)-酒石酸二钠盐。对另一种可能的起始物料DL-酒石酸二钠盐也相同:例如其可购自Sigma-Aldrich或自DL-酒石酸(CAS号133-37-9)或DL-酒石酸单钠盐及NaOH原位制得。事实上,含有任意比例的D、L、内消旋并呈酸或盐形式的任意酒石酸源均可用于该方法。D-酒石酸也可用作起始物料,但这不是那么优选的,因为其相对昂贵。优选使用L-酒石酸二钠盐(通过添加NaOH原位制备或原样使用),因为这些起始物料相对廉价,且制备含有55~90重量%内消旋酒石酸的组合物的方法比用D-和L-酒石酸的混合物作为起始物料时更快。很明显,也可使用D-、L-以及内消旋酒石酸的混合物,其中内消旋酒石酸的量低于酒石酸总重的50重量%。优选在大气压下实施该方法。然而,也可在高压(例如2-3巴)下实施该方法,但这不那么优选。应注意,为获得所需量的内消旋酒石酸而需搅拌及加热混合物(即,制备工艺的步骤(ii))的时间取决于含水混合物中酒石酸的浓度、存在的碱金属氢氧化物或碱性金属氢氧化物的量、温度和压力。然而,如果该方法在大气压下进行,则通常在步骤(ii)中将该混合物搅拌并加热3~200小时。可通过常规方法,诸如借助¹H-NMR(例如在D₂O/KOH溶液中使用甲磺酸作为内标物)测定步骤(ii)混合物中的内消旋酒石酸的含量。内消旋酒石酸的NMR谱与DL-酒石酸的NMR谱稍有不同。用NMR测定反应样品中内消旋酒石酸∶DL-酒石酸之比,或任选通过使用内标物或外标物定量测定DL或内消旋异构体的浓度。D-及L-酒石酸无法通过NMR直接加以区分。为测定D-、L-及内消旋酒石酸的浓度,手性HPLC是一种适当的方法。正如本领域技术人员所了解,取决于pH值,酒石酸以羧酸形式或盐形式(酒石酸氢盐或酒石酸盐)存在于水溶液中。例如,如果氢氧化钠以足够高的含量存在,则其以二钠盐形式存在。为简便起见,本说明书通篇用术语“酒石酸”指代酸形式以及酒石酸盐和酒石酸氢盐形式。如上所述,优选使用其中55~90重量%为内消旋酒石酸的酒石酸含水混合物来制备用于氯化钾组合物的添加剂,更优选用来制备用于氯化钠组合物的添加剂,例如防止结块(在这种情况下,该添加剂称为氯化钾或氯化钠的抗结块添加剂)。所述抗结块添加剂为所述酒石酸混合物的铁盐。出于该目的,优选采用其中60~80重量%酒石酸为内消旋酒石酸的酒石酸含水混合物。如本说明书通篇所用的术语“氯化钾组合物”意指超过75重量%的组分为KCl的所有组合物。优选该组合物含有超过90重量%的KCl。如本说明书通篇所用的术语“氯化钠组合物”意指超过75重量%的组分为NaCl的所有组合物。该组合物优选含有超过90重量%的NaCl。该组合物更优选含有超过92%的NaCl,且最优选为含有超过95重量%NaCl的盐。所述盐通常含有约2~3%的水。所述盐可为岩盐、晒制盐、通过由盐水蒸发而获得的盐等。在本发明方法的步骤(ii)中,一般获得浆料。该浆料包含具有55~90重量%内消旋酒石酸,更优选具有60~80重量%内消旋酒石酸的酒石酸混合物。更具体地,所述浆料的液相包含其中0~50重量%为内消旋酒石酸的酒石酸混合物(重量%基于所述液相中存在的酒石酸总重),而固相主要为内消旋酒石酸。优选地,在另一步骤中,在冷却步骤(iii)之中或之后,将水添加至含水混合物中。如果要以如下方式制备用于氯化钠的抗结块添加剂——使得用于氯化钠组合物的处理溶液(包含本发明组合物,所述组合物包含其中55~90重量%,优选60~80重量%为内消旋异构体的酒石酸)以所需浓度制备——则这是特别优选的。随后可将铁盐(其可为二价或三价铁源,但优选为FeCl3)以所需量添加至该溶液(或者可将所述溶液添加至优选呈水溶液形式的二价或三价铁源)中,然后可将所得处理溶液喷至氯化钠组合物上。通过原样使用步骤(ii)中获得的含水浆料(即固体及所有粘附液体,不存在任何分离),得到简便且快速的抗结块添加剂制备方法。然而,如本领域技术人员所了解,也可仅仅采用部分粘附液体与固体一起制备包含其中55~90重量%,优选60~80重量%为内消旋酒石酸的酒石酸混合物的含水混合物。也可采用部分固体与部分或全部粘附液体制备本发明的含水混合物。为了制备抗结块添加剂,以使得抗结块添加剂中铁与酒石酸总量的摩尔比(即铁的摩尔量除以酒石酸的总摩尔量)优选为0.1~2、更优选为0.3~1的量,将铁源添加至具有55~90重量%内消旋酒石酸,更优选具有60~80重量%内消旋酒石酸的酒石酸混合物中。通过以下实施例进一步阐述本发明。实施例实施例1a(经由L-酒石酸):在200升具有蒸汽加热套的容器中,将156.6kgxa050重量%的氢氧化钠(水)溶液(获自Sigma,经分析NaOH浓度为49.6重量%)与18.4kg软化水及106.1kgxa0L-酒石酸(获自Caviroxa0Distillerie,意大利)混合。进行中和以获得含有48.7重量%L-酒石酸二钠盐、7.5重量%游离NaOH和43.7重量%水的溶液。在大气压下于完全回流及搅拌下,使全部混合物沸腾24小时。在此期间,采集样品并通过¹H-NMR测定L-酒石酸盐至内消旋酒石酸盐的转化率。结果可参见表1。在合成期间,一些内消旋酒石酸盐进一步反应成D-酒石酸盐。表1:实施例1a随时间变化的相对转化率ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>沸腾约4.0~4.5小时后,混合物变浑浊,并自溶液沉淀出国体。在实验剩余时间内,浆液密度持续增大。通过手性HPLC测定D-、L-及内消旋酒石酸的绝对量(所用柱:Chirex3126(D)-青霉胺(配体交换))(参见表2)。HPLC条件:保护柱xa0xa0xa0xa0:无分析柱xa0xa0xa0xa0:Chirexxa03126(D)50×4.6mmxa0ID;dp=5μm流动相xa0xa0xa0xa0:经过滤并除气的90%洗脱液A、10%洗脱液的混合物洗脱液Axa0xa0xa0:1mM乙酸铜(II)及0.05M乙酸铵,pH=4.5(使用乙酸)洗脱液Bxa0xa0xa0:异丙醇分离模式xa0xa0:等度洗脱流动速率xa0xa0:2.0ml/min温度xa0xa0xa0xa0xa0xa0:50°C注射体积xa0xa0:2μl检测xa0xa0xa0xa0xa0xa0:280nm的UV光表2:实施例1a随时间变化的相对转化率ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>HPLC结果证实了¹H-NMR的结果。实施例1b(经由D/L-酒石酸):在30升具有蒸汽加热套的容器中,将15.41kgxa050重量%氢氧化钠(水)溶液(获自Sigma)与1.815kg软化水及10.592kg外消旋DL-酒石酸(获自Jinzhan,Ninghaixa0organicxa0chemicalxa0factory,中国)混合。将混合物在大气压下于回流下沸腾并充分搅拌190小时。在此期间,采集反应混合物的样品并通过¹H-NMR测定DL-酒石酸盐至内消旋酒石酸盐的转化率(参见表3)。表3:实施例1b随时间变化的相对转化率ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在整个实验期间均存在固体。通过手性HPLC测定内消旋酒石酸及DL-酒石酸的绝对量。(所用柱:Chirexxa03126(D)-青霉胺(配体交换))(参见表4)。表4:实施例1b随时间变化的相对转化率ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>可以看出两种原料(实施例1a及1b)都获得了相同的最终产物,即主要含有内消旋酒石酸和一些D及L酒石酸的酒石酸混合物,其中D∶L比随时间逐渐接近50∶50(热力学平衡)。L-酒石酸作为起始物料可获得更快的转化。其他工艺参数如NaOH浓度也影响转化速率。后处理通过与实施例1a中所述相同的方法进行。比较实施例A:更高NaOH含量及更低酒石酸钠含量的影响实施例A(i):L-酒石酸作为起始物料在1升反应容器中将606.04gxa0NaOH溶液(含有50重量%NaOH及50重量%水)与414.40g水及96.70gxa0L-酒石酸混合。混合后,获得包含11.2重量%L-酒石酸二钠盐、22.5重量%NaOH及66.3重量%水的混合物。加热该混合物,并在大气压沸腾条件下于回流下保持26小时(T_沸点为~110°C),同时持续搅拌。获得澄清溶液。在定期时间间隔下,从液体中采集样品,并用¹H-NMR分析内消旋酒石酸、DL-酒石酸及乙酸盐含量(用¹H-NMR无法区分D-和L-对映异构体)。¹H-NMR分析显示L-酒石酸转化成内消旋酒石酸,直至获得约40重量%水平的内消旋酒石酸(以酒石酸总量计)(参见表5)。在该时刻之后,延长沸腾无法使内消旋酒石酸盐的转化率增加。然而,副产物乙酸盐的量随时间增加至约1重量%。沸腾约6小时之后,出现少量固体。¹H-NMR及IR分析显示该固体主要为草酸钠,即酒石酸的降解产物。表5:实施例A(i)随时间变化的相对转化率沸腾时间xa0xa0xa0xa0xa0内消旋xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0DL(小时)xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0(重量%)xa0xa0xa0xa0xa0xa0(重量%)0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa00xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa01001.8xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa02xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0983.8xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa031xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0694.8xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa037xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0635.5xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa039xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06120.2xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa040xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06026.1xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa040xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa060实施例A(ii):内消旋酒石酸盐及DL-酒石酸盐的混合物作为起始物料制备1,470g含有11.4重量%酒石酸二钠盐(其中78重量%为内消旋酒石酸盐且22重量%为DL-酒石酸盐)、21.8重量%NaOH及66.8重量%水的混合物。基于实际原因,该混合物由NaOH溶液、水以及按照实施例1a)的程序所制备的反应混合物制得。这意味着该起始混合物在所有方面均与实施例A(i)的起始混合物类似,除了酒石酸二钠盐的内消旋∶DL比之外。加热该混合物,并在大气压沸腾条件下于回流下保持26小时(T_沸点为~110°C),同时持续搅拌。获得澄清溶液。在定期时间间隔下,从液体中采集样品并用¹H-NMR分析内消旋酒石酸、DL-酒石酸及乙酸盐含量(用NMR无法区分D-和L-对映异构体)。¹H-NMR分析显示内消旋酒石酸转化成DL-酒石酸,直至获得约40重量%水平的内消旋酒石酸(以酒石酸总量计)(参见表6)。沸腾约22小时后,达到平衡。然而,副产物乙酸盐的量随时间增加至约1重量%。沸腾约6小时之后,出现少量固体。¹H-NMR及IR分析显示该固体主要为草酸钠,即酒石酸的降解产物。表6:实施例A(ii)随时间变化的相对转化率沸腾时间xa0xa0xa0xa0内消旋xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0D+L(小时)xa0xa0xa0xa0xa0xa0(占总TA的重量%)xa0xa0xa0xa0xa0xa0(占总TA的重量%)0.0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa077xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0233.0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa070xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0304.1xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa052xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0485.1xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa043xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0576.1xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa042xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0587.1xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa042xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa05822.0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa040xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06026.0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa040xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa060为了进一步阐述,将两个实验的进程显示于图1中。以实线表示实施例A(i)的结果(其中-◇-表示内消旋酒石酸的量,-■-表示D-及L-酒石酸的总量)。以虚线表示实施例A(ii)的结果(其中--◇--表示内消旋酒石酸的量,--■--表示D-及L-酒石酸的总量)。发现在约6小时后以约40重量%内消旋酒石酸及约60重量%xa0D-及L-酒石酸达到平衡。比较实施例B:更低酒石酸钠含量的影响实施例B(i):以L-酒石酸作为起始物料在类似于实施例A(i)的实验中,将1,616gxa0NaOH溶液(含有50重量%NaOH及50重量%水)与2,964.5g水及759.5gxa0L-酒石酸混合。混合后,将酸中和,从而获得含有18.4重量%L-酒石酸二钠盐、7.5重量%NaOH及74.1重量%水的混合物。加热混合物,并在大气压沸腾条件下于回流下保持46小时(T_沸点为~110°C),同时持续搅拌。获得澄清溶液。在定期时间间隔下,从液体中采集样品,并用¹H-NMR分析内消旋酒石酸、DL-酒石酸及乙酸盐含量(用NMR无法区别D-和L-对映异构体)。¹H-NMR分析显示L-酒石酸转化成内消旋酒石酸,直至获得约35重量%水平的内消旋酒石酸(以酒石酸总量计)(参见表7)。沸腾约25小时后,观察到内消旋酒石酸的转化率不再增加。副产物乙酸盐的量随时间增加至约0.2重量%。表7:实施例B(i)随时间变化的相对转化率沸腾时间xa0xa0xa0xa0内消旋xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0D+L(小时)xa0xa0xa0xa0xa0xa0(占总TA的重量%)xa0xa0xa0xa0xa0xa0(占总TA的重量%)0.0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa00xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa01001.1xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0943.1xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa013xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0865.1xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa019xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0816.8xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa023xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa07721.5xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa033xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06725.5xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa033xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06730.8xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa033xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06745.9xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa035xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa065实施例B(ii):以内消旋酒石酸盐与DL-酒石酸盐的混合物作为起始物料制备6.30kg含有18.6重量%酒石酸二钠盐(其中78%为内消旋酒石酸盐,22%为DL-酒石酸盐)、7.6重量%NaOH及73.7重量%水的混合物。出于实际原因,该混合物由NaOH溶液(处于50%水中的50%NaOH)、水以及按照实施例1a中的程序制备的反应混合物制得。起始混合物在所有方面均与实施例B(i)的起始混合物类似,除了酒石酸中的内消旋/DL异构体比之外。加热混合物,并在大气压沸腾条件下于回流下保持53小时(T_沸点为~110°C),同时持续搅拌。获得澄清溶液。在定期时间间隔下,从液体中采集样品,并用¹H-NMR分析内消旋酒石酸、DL-酒石酸及乙酸盐含量(用NMR无法区别D-和L-对映异构体)。¹H-NMR分析显示内消旋酒石酸转化成DL-酒石酸,直至获得约34重量%水平的内消旋酒石酸(以酒石酸总量计)(参见表8)。约31小时之后,达到平衡。然而,在46小时之后,副产物乙酸盐的量随时间增加至约0.4重量%。表8:实施例B(ii)随时间变化的相对转化率沸腾时间xa0xa0xa0xa0内消旋xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0D+L(小时)xa0xa0xa0xa0xa0xa0(占总TA的重量%)xa0xa0(占总TA的重量%)0.0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa078xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0221.5xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa073xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0273.0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa070xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0304.5xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa065xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0356.8xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa060xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa04022.6xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa038xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06226.3xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa036xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06428.3xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa035xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06531.6xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa034xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06646.7xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa032xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa06852.5xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa034xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa066为了进一步阐述,将实施例B(i)和B(ii)的实验显示于图2中。以实线表示实施例B(i)的结果(其中-◇-表示内消旋酒石酸的量,-■-表示D-及L-酒石酸的总量)。以虚线表示实施例B(ii)的结果(其中--◇--表示内消旋酒石酸的量,--■--表示D-及L-酒石酸的总量)。在该更低的NaOH含量下,平衡处于约34重量%内消旋酒石酸及66重量%DL-酒石酸(基于酒石酸的总量)处;副产物乙酸盐的形成明显低于实施例A。反应更慢。